Autor: Luis M. Vilá, MD
Reumatólogo
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica que puede afectar prácticamente cualquier órgano o sistema del cuerpo. Aunque predomina en mujeres, especialmente durante la edad reproductiva, con un pico de incidencia entre los 30 y 40 años, la enfermedad puede presentarse a cualquier edad. Su expresión clínica es extraordinariamente variable, desde manifestaciones leves limitadas a un solo órgano hasta enfermedad multisistémica potencialmente mortal.
Los factores epidemiológicos, genéticos, inmunológicos y clínicos del LES difieren entre las distintas poblaciones étnicas. En Puerto Rico, la prevalencia del LES se encuentra entre las más altas reportadas y los pacientes puertorriqueños presentan un perfil particular de manifestaciones clínicas, daño acumulado y respuesta terapéutica, incluso cuando se comparan con otros grupos de origen latinoamericano.[1–4] Estas diferencias resaltan la importancia de adoptar un enfoque individualizado para el manejo de la enfermedad, considerando no solo las características clínicas de cada paciente, sino también su contexto étnico y genético.
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El tratamiento óptimo del LES requiere, además, un conocimiento sólido de los mecanismos inmunopatogénicos de la enfermedad y de las manifestaciones específicas de cada órgano afectado. Durante la última década, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas ha ampliado significativamente las opciones terapéuticas disponibles. Paralelamente, la publicación de guías de práctica clínica basadas en la evidencia ha permitido establecer recomendaciones específicas para el tratamiento del LES y de sus distintas manifestaciones. Estos avances han fortalecido el arsenal terapéutico disponible y han contribuido a mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con esta compleja enfermedad.
Terapias para el lupus eritematoso sistémico de reciente aprobación
En la mayoría de los pacientes con LES, el tratamiento inicial consiste en el uso de glucocorticoides para lograr un control rápido de la actividad inflamatoria de la enfermedad. Sin embargo, debido a los numerosos efectos adversos asociados con su uso, uno de los principales objetivos terapéuticos es reducir su dosis a la mínima eficaz y suspenderlos tan pronto como la situación clínica lo permita. De forma concomitante, se inician fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores con el propósito de alcanzar un control sostenido de la enfermedad a mediano y largo plazo, prevenir las exacerbaciones, disminuir el daño orgánico acumulado y facilitar la reducción o eliminación de los glucocorticoides.
Antes de 2011, el tratamiento del LES se basaba principalmente en los siguientes medicamentos: hidroxicloroquina, ácido micofenólico, ciclofosfamida, azatioprina, tacrolimus y rituximab. Aunque muchos de estos agentes continúan siendo pilares fundamentales del tratamiento, resulta interesante que la mayoría no cuenta con aprobación específica de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del LES, por lo que su utilización ha sido, en gran medida, fuera de indicación (off-label).
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A partir de 2011, el horizonte terapéutico del LES comenzó a expandirse con la aprobación de nuevas terapias dirigidas. Hasta la fecha, cuatro medicamentos han recibido aprobación de la FDA para el tratamiento del LES y/o la nefritis lúpica, ampliando de manera significativa el arsenal terapéutico disponible y permitiendo un manejo más eficaz y con menor dependencia de glucocorticoides. Estos agentes se presentan en la Tabla y se describen a continuación.
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Tabla. Medicamentos de reciente aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES) y la nefritis lúpica.
- Belimumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe el factor activador de células B, fue aprobado inicialmente para el LES en 2011 y su indicación se expandió en 2020 para incluir el tratamiento de la nefritis lúpica. En un ensayo clínico de 448 pacientes con nefritis lúpica, la respuesta renal completa a la semana 104 fue de 30% en los pacientes tratados con belimumab comparado con 20% con placebo.[5-6]
- Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del interferón tipo I aprobado para el tratamiento del LES moderado a severo. Los estudios fase 3 demostraron respuestas significativas en la disminución de la actividad de la enfermedad y una reducción en la dosis de glucocorticoides, con un beneficio particularmente rápido y significativo en pacientes con lupus cutáneo.[5-6]
- Voclosporina es un nuevo inhibidor de la calcineurina aprobado para el tratamiento de la nefritis lúpica activa en combinación con el tratamiento estándar. Los datos agrupados de ensayos clínicos demostraron una mejoría de la nefritis lúpica al año de tratamiento en el 43.7% de los pacientes tratados con voclosporina, comparado con 23.3% con placebo.[5-6]
- Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 tipo II que produce una depleción de células B más profunda y sostenida que rituximab (anticuerpo anti-CD20 tipo I), tanto en sangre periférica como en los tejidos. En un estudio fase 3 en pacientes con nefritis lúpica proliferativa, el tratamiento con obinutuzumab logró una respuesta renal completa en el 46.4% de los pacientes, en comparación con 33.1% en el grupo placebo.[7] Asimismo, en un estudio fase 3 en pacientes con LES sin compromiso renal, obinutuzumab demostró una reducción significativa de la actividad de la enfermedad, permitió a una mayor proporción de pacientes que se les reduzca la dosis de glucocorticoides a ≤7.5 mg/día (80.0% vs. 54.1%) y disminuyó significativamente la frecuencia de las exacerbaciones del lupus en comparación con placebo.[8]
Además de los medicamentos recientemente aprobados para el tratamiento del LES, existe un amplio desarrollo de nuevas terapias dirigidas. Actualmente, cerca de 100 ensayos clínicos evalúan la eficacia y seguridad de diferentes agentes. Entre ellos se encuentran telitacicept (inhibidor dual de BLyS y APRIL), litifilimab (anticuerpo dirigido contra las células dendríticas plasmacitoides) y deucravacitinib (inhibidor oral selectivo de TYK2 involucrado en las vías de señalización de interferón y otras citocinas inflamatorias). Asimismo, una de las estrategias terapéuticas más innovadoras en investigación es la terapia con células CAR-T (chimeric antigen receptor-T cells). Estudios iniciales en pacientes con LES severo y refractario a tratamientos convencionales han demostrado que la intervención puede inducir una remisión clínica sostenida en los pacientes tratados.[9]
Guías del 2024 del Colegio Americano de Reumatología para el tratamiento y manejo de la nefritis lúpica
Las guías de 2024 del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el tratamiento y manejo de la nefritis lúpica recomiendan que, en todo paciente con sospecha de nefritis lúpica, se realice una biopsia renal lo antes posible para confirmar el diagnóstico y establecer la clasificación histológica.[10] Sin embargo, el inicio del tratamiento no debe retrasarse mientras se esperan los resultados histopatológicos. Se recomienda comenzar tratamiento con glucocorticoides para controlar la inflamación renal y prevenir la progresión del daño. El régimen inicial de glucocorticoides consiste en metilprednisolona intravenosa (250–1,000 mg diarios durante 1–3 días), seguida de prednisona oral o su equivalente a una dosis ≤0.5 mg/kg/día (máximo 40 mg/día), con una reducción progresiva de la dosis hasta alcanzar ≤5 mg/día para los seis meses de tratamiento, siempre que la evolución clínica lo permita. Además, se recomienda iniciar y mantener tratamiento con hidroxicloroquina (HCQ) en todos los pacientes que no presenten contraindicaciones, a una dosis no mayor de 5 mg/kg/día de peso corporal real para disminuir el riesgo de retinopatía inducida por HCQ. En presencia de cualquier grado de proteinuria, debe añadirse un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un bloqueador del receptor de angiotensina II para reducir la proteinuria y brindar nefroprotección.
Una vez se disponga del resultado de la biopsia, el tratamiento inmunosupresor debe ajustarse y optimizarse de acuerdo con la clase histológica de la nefritis lúpica y las características clínicas del paciente. En los pacientes con nefritis lúpica proliferativa focal (clase III) o difusa (clase IV), las guías recomiendan añadir a los glucocorticoides y HCQ uno de los siguientes regímenes de inmunosupresión combinada:
- Un análogo del ácido micofenólico (MPAA), preferiblemente micofenolato mofetil (MMF), en combinación con belimumab.
- Un MPAA en combinación con un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o voclosporina), estrategia particularmente recomendada en pacientes con proteinuria ≥3 g/día.
En los pacientes con nefritis lúpica membranosa (clase V), el tratamiento inicial también incluye glucocorticoides y HCQ combinados con un MPAA y un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o voclosporina). A diferencia de la nefritis proliferativa, belimumab no se recomienda como parte del tratamiento inicial de la nefritis lúpica membranosa.
Guías del 2025 del Colegio Americano de Reumatología para el tratamiento y manejo del lupus eritematoso sistémico
Las guías de 2025 del ACR para el tratamiento y manejo del LES establecen dos principios terapéuticos fundamentales.[11] En primer lugar, la hidroxicloroquina continúa siendo la piedra angular del tratamiento y se recomienda para todos los pacientes con LES, salvo contraindicación. En segundo lugar, la minimización de la exposición a glucocorticoides constituye un objetivo prioritario del tratamiento. Las guías recomiendan que la dosis de mantenimiento no exceda el equivalente a 5 mg diarios de prednisona y promueven la reducción progresiva hasta lograr su suspensión completa siempre que la actividad de la enfermedad lo permita.
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Además de estos principios generales, las guías proporcionan recomendaciones específicas para el tratamiento de las principales manifestaciones clínicas del LES. Las recomendaciones para el manejo de la nefritis lúpica no se incluyen en este documento, ya que fueron publicadas previamente en las guías del ACR de 2024. Las guías de 2025 abordan el tratamiento de las manifestaciones hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia hemolítica autoinmune), las manifestaciones neuropsiquiátricas (estado confusional agudo, mononeuritis múltiple, neuritis óptica, mielitis, psicosis, convulsiones y disfunción cognitiva), las manifestaciones cutáneas agudas y crónicas, la serositis (pleuritis y pericarditis), la artritis, la vasculitis sistémica y las manifestaciones cardíacas (miocarditis y endocarditis de Libman-Sacks).
Conclusión
En resumen, actualmente disponemos de nuevas terapias dirigidas, incluyendo agentes biológicos como belimumab, anifrolumab y obinutuzumab, así como la voclosporina, que deben considerarse junto con el tratamiento estándar para lograr un mejor control de la enfermedad y facilitar la reducción progresiva de los glucocorticoides. Finalmente, las guías del ACR para el manejo del LES enfatizan un enfoque terapéutico individualizado, basado en el órgano o sistema comprometido y la gravedad de la enfermedad, con la meta de lograr un control sostenido de la actividad del LES, prevenir el daño orgánico acumulado y minimizar la exposición a glucocorticoides.