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La reciente aprobación de Zycubo (histidinato de cobre) por parte de la FDA marca un hito en el manejo de la enfermedad de Menkes, un trastorno neurodegenerativo ultrarraro de origen genético que afecta principalmente a lactantes. Esta decisión representa la primera opción terapéutica aprobada dirigida a corregir el déficit funcional de cobre en estos pacientes, con impacto directo en la supervivencia y el curso clínico.
Enfermedad de Menkes: bases fisiopatológicas y carga clínica
La enfermedad de Menkes es causada por mutaciones en el gen ATP7A, lo que provoca una alteración en la absorción y distribución sistémica del cobre, mineral esencial para múltiples enzimas dependientes de este cofactor. La deficiencia secundaria afecta sistemas críticos:
- Sistema nervioso central, con retraso del neurodesarrollo, convulsiones y neurodegeneración progresiva
- Sistema vascular, con fragilidad arterial
- Tejido óseo y muscular, con hipotonía y alteraciones estructurales
- Tracto gastrointestinal y urinario, con disfunciones multisistémicas
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En su forma clásica, que representa cerca del 90% de los casos, los síntomas aparecen en las primeras semanas de vida y la supervivencia rara vez supera los tres años sin intervención efectiva. La incidencia estimada es de 1 por cada 100.000 a 250.000 nacidos vivos, con mayor prevalencia en varones.
Zycubo: mecanismo de acción y evidencia clínica
Zycubo es una terapia de reemplazo de cobre administrada por inyección subcutánea, diseñada para bypasear el defecto de absorción intestinal y permitir una mejor biodisponibilidad sistémica del mineral. El objetivo terapéutico es restaurar, al menos parcialmente, la actividad de enzimas cobre-dependientes críticas para el desarrollo neurológico y metabólico.
La FDA evaluó el fármaco mediante dos estudios clínicos abiertos, de un solo brazo, con seguimiento de hasta tres años, comparando la supervivencia frente a controles externos contemporáneos no tratados. El análisis incluyó:
- 66 pacientes tratados
- 17 pacientes no tratados (principalmente en EE. UU.)
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Los resultados mostraron que los pacientes que iniciaron tratamiento antes de las cuatro semanas de vida presentaron una reducción del 78% en el riesgo de muerte frente a los no tratados. Casi la mitad de los pacientes tratados tempranamente sobrevivieron más allá de los seis años, y algunos superaron los 12 años, un desenlace no observado en el grupo control. Incluso los pacientes que iniciaron tratamiento después de las cuatro semanas mostraron beneficio significativo en supervivencia.
Seguridad, monitoreo y consideraciones clínicas
Los eventos adversos más frecuentes reportados incluyeron infecciones, complicaciones respiratorias, convulsiones, vómitos, fiebre, anemia y reacciones en el sitio de inyección. Dado que el cobre puede acumularse en el organismo, se recomienda un monitoreo estrecho de niveles séricos y signos de toxicidad, así como seguimiento hepático y neurológico periódico.
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Desde el punto de vista regulatorio, Zycubo recibió Priority Review, Fast Track, Breakthrough Therapy y Orphan Drug Designation, lo que refleja tanto la necesidad médica no cubierta como la magnitud del beneficio clínico observado. El medicamento fue aprobado para Sentynl Therapeutics y está indicado específicamente para pacientes pediátricos con diagnóstico de enfermedad de Menkes.
Para médicos genetistas, neonatólogos y neuropediatras, esta aprobación refuerza la importancia del diagnóstico temprano, idealmente en las primeras semanas de vida, y plantea la necesidad de fortalecer rutas de tamizaje, confirmación genética y referencia oportuna a centros especializados.